Κατά τη διάρκεια της περιόδου Wei, Jin, νότιων και βόρειων δυναστειών, ο δρόμος μεταξιού αναπτύχθηκε συνεχώς, συμπεριλαμβανομένου του δρόμου βορειοδυτικού μεταξιού (επίσης καλώ το δρόμο μεταξιού οάσεων ή δρόμο μεταξιού ερήμων), ο δρόμος νοτιοδυτικού μεταξιού και ο θαλάσσιος δρόμος μεταξιού. Χαρακτηρίστηκε από τη μεταβατική περίοδο από τη δυναστεία Han στο Sui και τις δυναστείες του Tang, την περαιτέρω ανάπτυξη του θαλάσσιου δρόμου μεταξιού, και τις συχνές ανταλλαγές μεταξύ των βόρειων και νότιων καθεστώτων και των δυτικών περιοχών [27].
Στο πρώτο έτος Tai “(455) του αυτοκράτορα Wencheng της βόρειας Wei, μετά από ένα μακροχρόνιο σπάσιμο στις απευθείας επαφές, η Περσία καθιέρωσε τη απευθείας επαφή με τη βόρεια δυναστεία της Wei, η οποία ενοποίησε τη βόρεια Κίνα. Από αυτήν την περίοδο μέχρι το τρίτο έτος Zhengguang (522), το βιβλίο των αρχείων της Wei δέκα περσικές αποστολές, πρώτες οι πέντε υποθετικά σε Pingcheng (τώρα Datong, Shanxi), το κεφάλαιο της βόρειας Wei, και τελευταίες τις πέντε σε Luoyang μετά από το κεφάλαιο κινήθηκε σε 493, φέρνοντας την τέχνη γυαλιού στην Κίνα. [28]
Στο πρώτο έτος της θείας χελώνας (518), τα YUN και Bhikkhu Huisheng τραγουδιού καθορίζουν από Luoyang σε μια αποστολή στις δυτικές περιοχές κατά μήκος του δρόμου μεταξιού να λατρεψουν τα βουδιστικά sutras. Στο τρίτο έτος Zheng Guang (522), το YUN τραγουδιού και Huisheng επέστρεψαν σε Luoyang από την Ινδία και έφεραν πίσω 170 κλασικούς Mahayana, οι οποίοι εμπλούτισαν το βουδιστικό πολιτισμό της Κίνας.
Οι περσικοί απεσταλμένοι ακολούθησαν επίσης το δρόμο μεταξιού περαιτέρω στις νότιες δυναστείες. Μέσο Datong δύο έτη (530), Περσία έστειλε έναν απεσταλμένο για να προσφέρει το λείψανο δοντιών. Τον Αύγουστο του πέμπτου έτους (533), απέστειλε έναν απεσταλμένο και πρόσφερε τα αγαθά του. Τον Απρίλιο του πρώτου έτους Datong (535), άλλο που προσφέρει έγινε. Η μετάβαση της Περσίας οδήγησε στη νότια δυναστεία, που πήγε από τις δυτικές περιοχές σε Yizhou (Sichuan), έπειτα κάτω από τον ποταμό Yangtze σε Jiankang (σημερινό Ναντζίνγκ).